Хвороба Лайма (бореліоз) - центр лікаря В.Янченко

Два випадки з хворобою Лайма та супутнього гепатиту TTV, що таке вірус TTV, який його вплив на організм людини, на підвищення печінкових проб на фоні  хвороби Лайма, повна елімінаціїя TTV, стан печінкових проб до та після очищення від вірусу.

Шановні читачі ця доповідь о мало відомом TTV його важливість на сучасному етапі досить активно вивчається, я розкажу о новітніх даних про цей вірус, які з’явились за останні два – три роки, а також як мені вдалося досягти 100% елімінації вірусу з крові на прикладі 8 пацієнтів, розкажу симптоматику та показники печінкових проб до та після елімінації вірусу, щоб прояснити чи впливає вірус на печінку на прикладі 2 кейсів з хворобою Лайма. 

Torque Teno Virus (TTV) (torque teno virus - від латинського torque - «намисто», teno - «тонкий»). TTV не має ліпідної оболонки, виявлений геном: мала кільцева ss DNA вірусу (3852 нуклеотидів). 

Вірус torque teno virus (вірус TT, TTV)  був виявлений у 1997 році на 9–11-му тижні післяопераційного періоду у чоловіка  58 років, у ньлго біохімічно спостерігався підвищений рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) [1,2]. Хворому під час оперативного втручання було перелито значні обсяги крові. У результаті проведення ПЛР реакції з сироваткою крові пацієнта було знайдено раніше невідомого ДНК-віруса [1]. Свою назву вірус отримав за першими буквами механізма передачі (TT) Transfusion Transmitted.

Поширення TTV 
У країнах Європи ДНК TTV виявлялось у 1,9 – 16,7% здорових донорів, від 1,0% у США, до 60,2% у Бразилії, у країнах Азії від 11,0% до 42,0%, у країнах Африки неровномірно поширене і сягає наприклад у Гамбії до 83,0%. Дуже поширений TT вірус серед хворих на гемофілію 75,0%, бетаталасемію 93,5%. З хронічними хворобами печінки у Монголії частота виявлення ДНК TTV  сягала 60,2%, у Японії у осіб з трансплатацією печінки 60%  (44) .

Механізм передачі TTV
Основний механізм передачі парентеральний. У хворих з гепатитми парентеральним механізмом передачі частота індікації ДНК TTV у 2 рази вища ніж серед здорових донорів крові. Доказано перинатальний механізм передачі від хворої матері дитині: у матерів носіїв TTV через 4 місяців після народження виявляли TTV у їх дітей. Офіційно зареєстрован спалах гострого TTV гепатиту з фекальнооральним механізмом передачі в Кітаї де захворіл 381 студент. Обстеження біологічних секретів хворих виявило DNA TTV у сім’яній рідині у 23,1%, у секретах піхви - 30,8%, у цервікальному слизі - 63,6% і в слині у 60% осіб (9,10,11) .
 

Діагностика TTV 
Діагностика вірусу проводиться тільки за допомогою ПЛР.  TTV відноситься до роду Circoviridae, сімейство Anelloviridae [2–6]. Після виявлення оригінального вірусу TT були відкриті інші TTV-подібні віруси: наприклад torque teno mini virus (TTMV) та torque teno midi virus (TTMDV) [2, 7, 8]. За рахунок своєї будови має дуже низьку імуногенність, тести для діагностики антитіл не розроблені (40!, 41 !). 

TTV сучасне уявлення про розвиток патології у людини. 

Зараз переважає думка про гепатотропність вірусу ТТ, він доказано має екстрапечінкову локалізацію, але досить обговорюється його безсимптомна персистенція в організмі людини, не ясно чи має ТТ прямий патологічний вплив на різні органи та системи людини де проходе реплікація вірусу TTV, доказана як печінкова так і екстрапечінкова.
Було виявлено значний зв’язок між TTV та маркерами HBV у пацієнтів з трансплантованою печінкою і криптогенним цирозом (12).  Це підтверджується особистим досвідом: в  біоптатах печінки у хворих на гепатит В частіше виявляються DNA TTV, разом з DNA HBV. В даний час не виключається вплив віруса ТТ на розвиток гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) [13, 14, 15], вказується на його опосередковану дію (16). Знайдено зв’язок між підвищенням печінкових проб АлАТ та АсАТ, ГГТ, білірубіну та наявністю вірусу TTV [59,64]. Виявлено зв’язок між прогресію фіброзу печінки до незначних показників мінімального та слабого ступеню F1-F2 фіброзу за системою METAVIR у пацієнтів з вірусіндукованим ТTV гепатитом (23) .

Внепечінкова  локалізація TTV у в организмі людини

Виявлено кілька послідовностей вірусу TTV у селезінці хворого з хворобою Ходжкіна (24).  Мононуклеари переферичної крові, є резервуаром TTV вірусів (25, 26, 27, 28), Вплив ТТ вірусоподібних вірусів на патогенез лейкемії та лімфом, це пов’язують з відомою здібністю TTV уникати імунної відповіді та відсутністю ефективного впливу імунної системи на TTV, тому не виключають прямий вплив TTV на вищезазначені патології людини (29, 30). Як діагностичний критерій можливості розвитку СНІДу  використовують пряму кореляцію між кількістю копій TT вірусу у мл плазмі крові та кількістю СД4+ у ВІЛ інфікованих з тяжким імунодефіцитом (31). Використовують кількісне навантаження TTV у трансплантології як неінвазивний маркер для визначення прогнозування загрози ускладнень як інфекційного генезу, так і самого відторгнення трансплантанту у посттрансплантаційний період (32). Доказана роль ТТ (ТТMV) у виникненні гострого енцефаліту людини, після аналізу спинномозкової рідини (33). Високу кількість вірусу TTV у мокротинні пов’язують з  можливістю розвитку та тяжкістю хронічної обструктивної хвороби легень у дітей з обов’язковою необхідністю неінвазивної вентиляції легень чистим киснем (34). Висока поширеність TTMV у респіраторних зразках дітей з ГРЗ невідомої етіології, з RSV або грипозною інфекцією (35). Існує пряма корреляція між вірусним навантаженням ТТ вірусу та смертністю літніх людей (36).

Противірусна терапія TTV (42)

Лікування  пацієнттов з хронічним гепатитом С в поєднанні з наявністю TTV DNA у сироатці крові  при терапії стандартними інтерфероном протягом 2 років з розрахунку 20 млн ЕД в тиждень, зникнення вірусу TTV спостерігалося у 45 % випадків [43, 44]. Є дослідження лікування Пегельованим інтерфероном і рибавиріном при наявності ХГС та TTV DNA PEG-IFN (0,5 мг/маса тіла/тиждень) і рибавірином (1000 мг-1200 мг/добу) протягом 48 тижнів. (44). Через 6 місяців після лікування серед 10 хворих що мали ПЛР TTV у 80% вірус TTV залишався. Висновок інтерферон та рибавирін не мають суттєвого впливу на персистенцію вірусу TTV. Аналіз впливу препаратів нуклеотидних аналогів (ламівудіну, тенофовіру) при хронічному гепатиті B на стан реплікації TTV  у пацієнтів, інфікованих HBV+TTV, показав що в продовж терапії гепатиту В TTV ДНК була позитивною у 94% хворих на хронічний гепатит В. (45). Висновок ламівудін та тенофовір ніяк не впливають на кліренс  TTV. 
Після дослідженння препаратів прямої дії проти вірусу гепатиту С (DAA), вивчали вплив цих препаратів на реплікацію TTV, як у хворих з моноінфекцією HCV, так і у хворих HIV/HCV, останні отримували ще антиретровірусну терапію, але суттєвого впливу ні DAA на гепатит С, ні антіретровірусні препарати на вірус СНІДу на кліренс TTV не мають (46). 

Матеріали та методи  
В дослідження випадково включено  8 пацієнтів (6 чоловіків та 2 жінки, середній вік пацієнтів склав 38,75 років, діапазон: від 21 до 56 років) з позитивним ПЛР на вірус ТТ. Всі пацієнти перед лікуванням обстежені на гепатити В та С, гепатитів не виявлено, на HIV всі від’ємні, обстежені на гепатит G у всіх хворих ПЛР від’ємна, вірус TTV – виявлен.  Вперше застосувано для елімінвції TTV валацикловір. Механізм дії валацикловіру полягає, в блокуванні ферментів вірусів — ДНК-полімераз — та гальмуванні синтезу вірусної ДНК. До препарату чутливими є вірус простого герпесу, цитомегаловірусу, вірус вітряної віспb, вірус Епштейна — Барр. Відсутність протипоказань крім дітей до 12 років та людей з підвищеної чутливістю до валацикловіру. 
У двох хворих в анамнезі була хвороба Лайма, що потребувало додаткової уваги та лікування антибіотиками.
Всі хворі отримували препарат валацикловір по 500,0 мг по 1 таб 3 рази в день. На протязі 12 тижнів, мали діагноз: хронічний TTV вірусний гепатит (ПЛР TTV +) фаза реплікації виявлена різна ступінь активності біохімічних печінкових проб. 
Два пацієнта мали в анамнезі переливання крові, у 6 пацієнтів шлях отримання TTV був невідомий.  
Щоб оцінити ефекти валацикловіру, оцінювали рівні ALT, AST та TTV ДНК щоразу. Кліренс TTV визначався як зникнення сироваткової TTV ДНК після 4 тижнів, 8 тижнів та 12 тижнів, потім  на 16 тижні та 24 тижні після моно лікування валацикловіром.
Всі пацієнти дали письмові інформовану згоду перед прийомом валацикловіру.

Історія хвороби з паціента з хронічною хворобою Лайма та підвищеними печінковими пробами з гепатитом етіологія якого TTV. Після лікування TTV та припинення лікування нормалізація печінкових проб. Скарги на слабкість при виконнанні фізичних вправ, біль у суглобах, тяжкість в правому підребір’ї, здуття в животі, постійно підвищенні печінкові проби. 
•    В анамнезі раніше тривалий час жив у Середній Азії, переливання крові не було, виявили TTV в дитячій лікарні Охмадіт в м. Києві 2 роки назад, коли пішов здавати кров, де знайшли підвищені печінкові проби, які всі два роки були завищені, після цього кров забракували, і сказали, шо він не може бути донором. Сказали, що вірус TTV не лікується. Колись в дитинстві кусав кліщ. Western blott Bor/.burgd., IgM  не виявлено  Ig G p25 OspC 28++, p30 28++, p39BmpA 60+,  р31 OspА 54+++, p83 20++, р 17 56+++ . 
•    Перше лікувався у медичному центрі др.Віталія Янченка валацикловіром до повної елімінації TTV вірусу (ПЛР TTV  антибіотиками хронічную хворобу Лайма після прийому валацикловіра. На початку лікування печінкові проби були підвищені за рахунок АлАТ 42 Од/л АсАT 35 Oд/л, потім прийшли до норми, але на фоні лікування хвороби Лайма вони підвищувались максимально АлАТ 70 Од/л, АсАТ 51 Од/л, але під прикриттям додатково гепатопротекторів знижувались на кінець лікування до АлАТ 52 Од/л, АсАТ 41 Од/л.  Через тиждень після лікування печінкові проби прийшли до норми. Висновок TTV репликується в печінці та приводить до незначного цитолітичного синдрому, що може впливати на функцію печінки та пов’язаних з цим органів та систем. Хворий спостерігався ще два роки 
•    УЗД ознаки хронічного стеатозу печінки, незначної гепатомегалії, хронічного холециститу, панкреатиту сечосольового діатезу. 
•    Діагноз Хронічний гепатит вірусної етіології (за даними фіброскану F-0 METAVIR, вірусна інфекція TTV (ПЛР TTV + в плазмі крові). Цитолітичний синдром ().  Хвороба Лайма хронічний перебіг. Суглобний синдром. 
•     Хворий спочатку отримував терапію валацикловіром стосовно вірусу TTV, на 28 день вірус TTV якісним методом не виявлявся, теж саме було на 8 – 12 тиждень терапії, а потім він здавав на 6 місяць після терапії вірус теж не виявлявся. АлАТ та АсАТ прийшли до норми.

Історія хвороби пацієнта з хворобою Лайма №2 С та сильно підвищеним ГГТ з невідомих причин. (55 років) (8)

•    Скарги на слабкість тяжкість у правому підребір’ї, іноді біль у суглобах, підвищене ГГТ у 4 рази іноді АлАТ. 
•    Анамнез хвороби - хворіє вже 3 роки після того як припинив вживання алкоголю, здав аналізи та помітив, що значно підвищена ГГТ, а інші показники печінкових проб були в нормі незначно підвищені печінкові проби, слабкість, поганий апетит, гіперхолистеринемія, ПЛР TTV (+)  зберігається вже на протязі 3 років в сироватці крові вперше в Німеччині виявили. До прийому вальтрекса лікувався 28 діб антибіотиками з приводу хронічної хвороби.
Хворий лікувався гепатопротекторами без ефекту, приймає статини, приймав антибіотики з приводу хронічної хвороби Лайма. На фоні вживання антибіотиків мав транзиторне збільшення ГГТ до 635 Од/л, та АлАТ до 80 Од/л, АсАТ 65 Од/л, але після відміни антибактеріальних препаратів, через 2 тижні АлАТ 38 Од/л, АсАТ 25 Од/л, ГГТ 423 Од/л, ПЛР на вірус TTV (+). Почав приймати вальтрекс. Виявлен фіброз за методом «Морфофібробіотест» (Держ. служба інтелектуальної власності України. Свідоцтво №41489 від 23.12.2011 автори Гомоляко І.В., ЯнченкоВ.І., Швадчин І.О.) виявили ступінь фіброзу за METAVIR (F1-F2).

•    УЗД ознаки хронічного сеатогепатозу, гепатомегалії +2,0 см, нормальний розмір селезінки хронічного холециститу, панкреатиту сечосольового діатезу. Фіброскан 7,1 кПа, що відповідає F1-F2 фіброзу печінки. 
•    Лікування валацикловіром у хворого знизилась через 2 тижні ГГТ до 234 Од/л, показники АлАТ і АсАТ залишались в нормі, через 28 днів після лікування ГГТ стало 168 Од/л, ДНК TTV вірусу не було. В загальному аналізі крові як на початку був відносний лімфоцитоз 42% при нормі до 37%, всі інші показники в межах фізіологічних норм. При подальшому обстеженні через 6 місяців після припинення лікування вірус TTV, був відсутій.  ГГТ зберігався на підвищеному рівні 154 Од/л, але це були самі нижчі показники з моменту виявлення TTV. Відносний лімфоцитоз зменшився до 37%.
•    Діагноз хронічний Хронічна хвороба Лайма  стеатогепатит  змішаної етіології токсично - вірусний з найбільшою вірогідністю TT-вірусної етіології з слабким та помірним ступенем фіброзу. Стійкою вірусологічною відповіддю. 

Висновки

•    Вивчення на сучасному рівні TTV вірусу показує пряму кореляцію з ураженням печінки (12-15, 24, 29,36).  
•    Реплікація вірусу TT в імунокомпетентних клітинах організму людини впливає на імунну систему, відомий факт, що боррелія бургдофері блокує систему комплементу, тобто мікст-інфекція визиває більш тяжкий імунодифіцит.
•    Не знайдено в літературі ефективного метода елімінаціїї віруса TT. (6, 43-45). 
•    Вперше др.Янченко знайдено, що валацикловір ефективний препарат для елемінації TTV, це підтверджено 100% результатом серед 2 хворих на TTV та хворобою Лайма та 6 хвороми без неї, всі 8 зі стійкою вірусологічною відповіддю на протязі 6 місяців і більше.  
•    У хворих з підвищнними АлАТ, АсАТ на 24 тижні після лікування трансамінази нормалізувались, тоді як у двох, які вживали алкоголь, незважаючі вже на стійку вірусологічну відповідь на 6 місяці після  лікування - ГГТ залишались підвщеними, але мали тенденцію до зменшення, Валацикловір знищує вірус TTV, що приводить до зникнення вірусу та нормалізації печінкових проб АлАТ, АсАТ, ГГТ, це пояснює ще той факт, що при призначенні антибактеріальних препаратів знову може бути підвищення АлАТ, АсАТ, ГГТ, яке нормалізується при відміні антибактеріальних препаратів з подальшою нормалізацією печінкових проб. 

•    Все це підтверджує про реплікцію вірусу в печінці (біоптаті печінки ПЛР TTV +) та патогенність для печінки TTV, більш сильне руйнування печінки під дією алкоголю в поєднанні з TTV.

Література
1. Nishizawa T., Okamoto H., Konishi K., Yoshizawa H.,Miyakawa Y., Mayumi M. A novel DNA virus (TTV) associated with elevated transaminase levels in posttransfusion hepatitis of unknown etiology. Biochem Biophys Res Commun. 1997;241(1):92–7. DOI: 10.1006/bbrc.1997.7765
2. Okamoto H. History of discoveries and pathogenicity of TT viruses. Curr Top Microbiol Immunol. 2009;331:1–20. DOI: 10.1007/978-3-540-70972-5_1
3. Wei Y., Chen M., Yang X., Zhang L., Rao L., Yuan F., et al. Molecular characterization of human Torque Teno virus. Biomed Rep. 2015;3(6):821–6. DOI: 10.3892/ br.2015.508
4. Mankotia D.S., Irshad M. Cloning and expression of N22 region of Torque Teno virus (TTV) genome and use of peptide in developing immunoassay for TTV antibodies. Virol J. 2014;11(1):96–103. DOI: 10.1186/1743-422X-11-96
5. Focosi D., Antonelli G., Pistello M., Maggi F. Torquetenovirus: the human virome from bench to bedside. Clin Microbiol Infect. 2016;22(7):589–93. DOI: 10.1016/j. cmi.2016.04.007
6. Biagini P. Classification of TTV and related viruses (anelloviruses). Curr Top Microbiol Immunol. 2009;331:21–33. DOI: 10.1007/978-3-540-70972-5_2
7. Spandole S., Cimponeriu D., Berca L.M., Mihăescu G. Human anelloviruses: an update of molecular, epidemiological and clinical aspects. Arch Virol. 2015;160 (4):893–908. DOI: 10.1007/s00705-015-2363-9
8. Bostan N., Amen N.E., Bokhari H. Current and Future Prospects of Torque Teno Virus. J Vaccines Vaccin. 2013;S1:004. DOI: 10.4172/2157-7560.S1-004
9.Okamoto H., Akahane Y., Ukita M., et al. Fecal excretion of a nonenveloped
DNA virus (TTV) associated with posttransfusion non-A to
G-hepatitis. J. Med. Virol. 1998; 56: 128-132.
10 Okamoto H., Akahane Y., Kato N., et al. Excretion into bile of a novel
unenveloped DNA virus (TT virus) associated with acute and chronic
non A-G hepatitis. J. Infect. Dis. 1999; 179: 1245-1248
11 Lin H.H., Kao J.H., Lee P.I., Chen D.S. Early acquisition of TT virus in
infants: possible minor role of maternal transmission. J. Med. Virol.
2002; 66(2): 285-290.

12 Kazemi MJ et al. Association Between TT Virus Infection and Cirrhosis in Liver Transplant Patients Hepat Mon. 2015;15(9):e28370

13.Omar M., Fam N., Saad El-Din S., Romeih M., Mohamed H. et al. Torque Teno Virus (TTV) Infection In Egyptian Patients with Chronic Liver Disease and Hepatocellular Carcinoma. Nature and Science.
2006; 4(2): 38-45.
14. Yamamoto T. , Kajino K., Ogawa M. et. Al. Hepatocellular carcinomas infected with the novel TT DNA lack viral integration. Biochem. Biophis. Res. Commun. 1998; 251(1): 339 — 343.
15. Yoshida H., Kato N., Lan K.–H. et. al. Does TT Virus infection an impotant role in hepatocellular carcinoma? /Hepatology. 1998; 28(4): 762.

16. Tokita H., Murai S., Kamitsukasa H. et al. High TT-virus load as an independent factor associated with the occurrence of gepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. Journal of Medical virology. 2002; 67(4): 501-509

17. Koltunov A.S., Alekseenko S.A., Evseev A.N., Koltunov S.S. Clinical and morphological characteristics of chronic hepatitis associated with TTV infection. Far Eastern medical journal. 2013; 3:12-14.

18. Omar M., Fam N., Saad El-Din S., Romeih M., Mohamed H. et al. Torque Teno Virus (TTV) Infection In Egyptian Patients with Chronic Liver Disease and Hepatocellular Carcinoma. Nature and Science. 2006; 4(2): 38-45

19Moriyama M., Matsumura H., Shimizu T., Shioda A., Kaneko M., Miyazawa K., et al. Histopathologic impact of TT virus infection on the liver of type C chronic hepatitis and liver cirrhosis in Japan. J Med Virol. 2001;64(1):74– 81. DOI: 10.1002/jmv.1020

20 Shibayama T., Igari T., Tsuda F. The prevalence of TTV infection in non-A to G chronic liver disease, especially non- A to G hepatocellular carcinoma, and the clinical significance
of TTV infection. Nihon Rinsho. 1999;57:1356–61.

21. Abe K., Okano T., Miyasaka A., Sato S., Suzuki K., Sato S., et al. Clinical characteristics of acute non-A to G hepatitis caring TTV DNA. Nihon Rinsho. 1999;57:1285–9.

22. Sakamoto M., Akahane Y. TTV superinfection on acute hepatitis B. Nihon Rinsho. 1999;57:1326–9

23. Omar M., Fam N., Saad El-Din S., Romeih M., Mohamed H. et al. Torque Teno Virus (TTV) Infection In Egyptian Patients with Chronic Liver Disease and Hepatocellular Carcinoma. Nature and Science. 2006; 4(2): 38-45.

24. Jelcic, I., A. Hotz-Wagenblatt, A. Hunziker, H. zur Hausen, and E.-M. De Villiers. 2004. Isolation of multiple TT virus genotypes from spleen biopsy tissue from a Hodgkin’s disease patient: genome reorganization and diversity in the hypervariable region. J. Virol. 78:7498–7507.

25. Okamoto, H., A. Tawara, M. Takahashi, J. Kishimoto, T. Sai, and Y. Sugai. 2000. TT virus mRNAs detected bone marrow cells from an infected individual. Biochem. Biophys. Res. Commun. 279:700–707.

26. Okamoto, H., M. Ukita, T. Nishizawa, J. Kishimoto, Y. Hoshi, H. Mizuo, T. Tanaka, Y. Miyakawa, and M. Mayumi. 2000. Circular double-stranded forms of TT virus DNA in the liver. J. Virol. 74:5161–5167

27. Takahashi, M., S. Asabe, Y. Gotanda, J. Kishimoto, F. Tsuda, and H. Okamoto. 2002. TT virus is distributed in various leukocyte subpopulations at distinct levels, with the highest viral load in granulocytes. Biomed. Biophys. Res. Commun. 290:242–248.

28. Zhong, S., W. Yeo, M. Tang, C. Liu, X. R. Lin, W. M. Ho, P. Hui, and P. J. Johnson. 2002. Frequent detection of the replicative form of TT virus DNAin peripheral blood mononuclear cells and bone marrow cells in cancer patients. J. Med. Virol. 66:428–434.

29. zur Hausen, H., and E. M. de Villiers. 2005. Virus target cell conditioning model to explain some epidemiologic characteristics of childhood leukemias and lymphomas. Int. J. Cancer115:1–5.

30. Shu-hao Liou, Noah Cohen, Yue Zhang, Nidhi Mukund Acharekar, Hillary Rodgers, Saadman Islam, Lynn Zeheb, Jared Pitts, Cesar Arze, Harish Swaminathan, Nathan Yozwiak, Tuyen Ong,Roger J. Hajjar, Yong Chang, Kurt A. Swanson* and Simon De lagrave bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2022.07.01.498313; this version posted July 2, 2022  Ring Therapeutics, 620 Memorial Drive Suite 300, Cambridge, MA 02139, USA Correspondence: [email protected]

31 L. Schmidt B.‑E. O. Jensen A. Walker1 V. Keitel‑Anselmino V. Di Cristanziano3 M. Bцhm E. Knops E. Heger3 R. Kaiser3 A. de Luca4 M. Oette5 D. Hдussinger2 J. Timm1 A. Fuchs N. Lьbke1 Torque Teno Virus plasma level as novel biomarker of retained immunocompetence in HIV‑infected patients Infection (2021) 49:501–509 https://doi.org/10.1007/s15010-020-01573-7

32 Anna Mrzljak, Tatjana Vilibic-CavlekTorque teno virus in liver diseases and after liver transplantation World J Transplant 2020 November 28; 10(11): 291-296

33 Yan-Jun Kang1,2#, Mei-Fang Zhou3#, Wei Huang1, Chao Deng1, Gen Yan4*, Zhong-Hua Lu3* Identification of a novel torque teno mini virus in cerebrospinal fluid from a child with encephalitis VIROLOGICA SINICA 2017, 32 (6): 541–544 DOI: 10.1007/s12250-017-4042-3

34 Bahadır Feyzioğlu1, Turgut Teke2, Mehmet Özdemir1, Adnan Karaibrahimoğlu3, Metin Doğan1, Mehmet Yavşan2 The presence of Torque teno virus in chronic obstructive pulmonary disease Int J Clin Exp Med 2014;7(10):3461-3466 www.ijcem.com /ISSN:1940-5901/IJCEM0001911

35. Antonin Bal 1,2,3, Gregory Destras 1,2,3, Marina Sabatier 1,2, Maxime Pichon 4,5 , Hadrien Regue 3, Guy Oriol 6, Yves Gillet 7, Bruno Lina 1,2,3 , Karen Brengel-Pesce 6, Laurence Josset 1,2,3,* and Florence Morfin 1,2,3,* Bal, A.; Metagenomic Analysis Reveals High Abundance of Torque Teno Mini Virus in the Respiratory Tract of Children with Acute Respiratory Illness. Viruses 2022, 14, 955. https://doi.org/ 10.3390/v14050955

36 Giacconi R., Maggi F., Macera L., Pistello M., Provinciali M., Giannecchini S., et al. Torquetenovirus (TTV) load is associated with mortality in Italian elderly subjects. Exp Gerontol. 2018;112(2):103–11. DOI: 10.1016/j.exger.2018.09.003

37 Kincaid R.P., Sullivan C.S. Virus-Encoded micro- RNAs: An Overview and a Look to the Future. PLo- SPathog. 2012;8(12):e1003018. DOI: 10.1371/journal. ppat.1003018

38. Boss I.W., Renne R. Viral miRNAs: tools for immune evasion. CurrOpin Microbiol. 2010;13(4):540–5. DOI: 10.1016/j.mib.2010.05.017

39. Cullen B.R. MicroRNAs as mediators of viral evasion of the immune system. Nat Immunol.2013; 14(3):205–10. DOI: 10.1038/ni.2537

40. Kincaid R.P., Burke J.M., Cox J.C., de Villiers E.M., Sullivan C.S. A Human Torque Teno Virus Encodes a MicroRNA That Inhibits Interferon Signaling. PLo- SPathog. 2013;9(12):e1003818. DOI: 10.1371/journal. ppat.1003818

41. Vignolini T., Macera L., Antonelli G., Pistello M., Maggi F., Giannecchini S. Investigation on torquetenovirus (TTV) microRNA transcriptome in vivo. Virus Res.
2016;217:18–22. DOI: 10.1016/j.virusres.2016.03.003

42 T.Y. Chernobrovkina*, O.S. Litvinova, Y.D. Yankovskaya Federal State budget institution of higher education ≪Pirogov Russian National Research Medical University≫,TTV-infection: clinical, epidemiological and diagnostics aspects DOI: 10.20514/2226-6704-2016-6-2-28-33

43 Manns M.P., Wedemeyer H., Singer A. et al. Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies: biochemical and histological effects after 52 weeks. Journal of Viral Hepatitis. 2012; 19(8): 537–546.

44. Moreno J., Moraleda G., Barcena R. et al. Response of TT virus to IFN plus ribavirin treatment in patients with chronic hepatitis C. World Journal of Gastroenterology. 2004; 10(1): 143–146.4

44. Maggi F, Pistello M, Vatteroni M, Presciuttini S, Marchi S, Isola P, Fornai C, Fagnani S, Andreoli E, Antonelli G, Bendinelli M. Dynamics of persistent TT virus infection, as determined in patients treated with alpha interferon for concomitant hepatitis C virus infection. J Virol 2001; 75: 11999-12004

44 Nishizawa Y, Tanaka E, Orii K, Rokuhara A, Ichijo T, Yoshizawa K, Kiyosawa K. Clinical impact of genotype 1 TT virus infection in patients with chronic hepatitis C and response of TT virus to alpha-interferon. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: 1292-1297

45. Garcia JM, Marugan RB, Garcia GM, Lindeman MLM, Abete JF, Terron SDC. TT virus infection in patients with chronic hepatitis B and response of TTV to lamivudine. World J Gastroenterol 2003; 9(6): 1261-1264 [PMID: 12800236 DOI: 10.3748/wjg.v9.i6.1261]

46. Lapa, D.; Del Porto, P.; Minosse, C.; D’Offizi, G.; Antinori, A.;Capobianchi, M.R.; Visco-Comandini, U.; McPhee, F.; Garbuglia, A.R.; Zaccarelli, M. Clinical Relevance of
Torque Teno Virus (TTV) in HIV/HCV Coinfected and HCV Monoinfected Patients Treated with Direct-Acting Antiviral Therapy. J. Clin. Med. 2021, 10, 2092. https://
doi.org/10.3390/jcm10102092
47.Valtrex Prescribing Information. GlaxoSmithKline. Вересень 2008. Архів орігіналу за 13 квітня 2009. Процитовано 7 травня 2009.( англ.) https://web.archive.org/web/20090413060155/http://us.gsk.com/products/assets/us_valtrex.pdf